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低血糖的千千万万面。
撰文：补适
想必大部分内分泌科医生每天处理最多的是的糖尿病患者，不过偶尔还是会碰到一些因低血糖就诊的非糖尿病患者。本文拟通过2个病例，对非糖尿病个体的低血糖诊疗温故知新。
病例1
男，63岁，以“发作性头晕5年”为主诉就诊。5年来，几乎每天于上午11点、晚上10点左右发生头晕，伴心悸，早晨起床和下午不发生。曾因此于当地诊所测得血糖2点几，喝糖水后缓解，此后再发作时进食水果数分钟可好转。
既往史：7年前因胃肿瘤行胃大部切除术，恢复可。体型偏瘦，余系统查体无阳性体征，无其他合并用药。此次因担心自己是网上查到的“胰岛素瘤”来诊。经进一步询问，该患者早饭、晚饭多以稀粥为主，中午吃大米和炒菜。
随后完善相关检查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、胰岛素抗体未见异常。进食日常早餐检测血糖及同步胰岛素水平，空腹和餐后3小时β羟基丁酸分别为0.21、0.16mmol/L。
表1
患者在餐后第3个小时出现头晕，测指尖血糖2.5mmol/L，结束试验。随即进食后好转。
病例2
女，26岁，“心悸半年”为主诉就诊。半年来经常于上午11点左右吃午饭前出现心悸、烦躁、饥饿感，吃饭后可缓解。近半年情绪较差，容易激动。体型正常，查体无阳性体征，既往体检体健，无慢性病史。辅助检查：血常规、甲状腺功能、胰岛素抗体未见异常，进食日常早餐检测血糖及同步胰岛素水平：
表2
患者于结束试验时感到心悸、饥饿感，进食午餐后好转。
问题一：这2个病例是低血糖吗？
低血糖指血浆或血清血糖浓度低于一定数值的一种状态，非患者一般指血糖低于2.8mmol/L，糖尿病患者则低于3.9mmol/L。根据血糖水平以及血糖下降的速度，可表现为自主神经兴奋如心悸、出汗、手抖、饥饿感，或（和）神经功能障碍，如头晕、视物模糊、神志改变、癫痫甚至昏迷。
非糖尿病患者诊断低血糖必须基于Whipple三联征：1）血液样本检测出低血糖；2）同时出现低血糖的症状；3）纠正低血糖后症状缓解。
根据诊断标准，病例1可以诊断为低血糖，病例2则不能。同样都是餐后3小时发生类似低血糖反应，原因相同吗？
问题二：低血糖的原因有哪些？
正常状态下，我们的身体通过多种机制来维持血糖的稳态：1）血糖水平在生理范围内下降时，胰岛素分泌减少；2）升糖激素分泌增多：先是胰高血糖素升高动员肝糖原分解，如仍不能升高血糖，则肾上腺素、皮质醇、生长激素分泌增加；3）当血糖持续下降至约3.0mmol/L时，血浆胰岛素水平一般会低于3uIU/ml，机体产生饥饿感促使进食，防止血糖进一步下降。
所以胰岛素水平过多、升糖激素分泌不足、肝糖原分解障碍、长时间进食不足、重病分解消耗过多均可能引起低血糖。
要进一步明确低血糖的原因，必须要在低血糖发作时采血，检测血糖、胰岛素、C肽（区分内源性胰岛素与外源性胰岛素）、β羟基丁酸等，必要时查促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、生长激素（GH）。故低血糖诊断思路大致分为胰岛素依赖型低血糖和非胰岛素依赖型低血糖。流程如下：
上述2位患者，发生低血糖症状时，胰岛素水平均大于3uIU/ml，考虑胰岛素水平增高引起的低血糖，接下来结合病史判断。
病例1患者空腹时不发生低血糖，空腹胰岛素水平不高，进食1小时胰岛素水平升幅明显，后随着血糖水平下降又迅速下降，几乎降至空腹胰岛素水平，胰岛素瘤可能性不大。
而患者曾做过胃大部切除术，该手术和胃旁路术一样均改变了胃肠结构，由于术后胃体积减小，进食后食物快速进入小肠被吸收，餐后血糖峰值出现早，且升幅更大，引起肠道释放更多胰高血糖素样肽-1水平等胃肠激素，进而刺激胰岛素快速且过度分泌，随后引发低血糖。
由于胃旁路术、部分胃切除术是减重手术的主要术式，该情况也被称为减肥手术后低血糖（PBH）。此病多发生于术后1年以上，症状多在进食后1至3小时出现。与患者病史基本符合，且患者在进食稀粥这种吸收快的纯碳水食物后易发生，而其空腹及进食大米、蔬菜的午餐时不发生低血糖。考虑病例1为胃部手术后相关低血糖。
病例2患者空腹胰岛素水平不高，进食后胰岛素分泌高峰在第一时相，水平超过空腹水平的5~10倍，餐后1小时、2小时血糖无明显高峰，在餐后3小时出现心悸、饥饿感，检测血糖3.91mmol/L，此时胰岛素水平已呈现下降趋势，较空腹略偏高。
这样一类经常在餐后出现低血糖症状，但不完全符合Whipple三联征的情况曾被称为“特发性反应性低血糖”，是一种功能障碍，多见于中青年健康女性，可伴有一定程度的情绪不佳、神经官能症状。临床主要表现为心悸、烦躁、乏力，多在餐后2~4h发生。其症状并不全由于血糖降低所致，机制可能包括：1）胰岛素抵抗或胰高血糖素样肽-1水平升高有关；2）胰高血糖素分泌不足；3）高胰岛素敏感性。综上，导致胰岛素释放异常增多，葡萄糖消耗，发生低血糖症状。
上述2个病例的低血糖发作的模式相似，二者的管理方式也类似。1）调整饮食结构，少食多餐，避免一次性进食大量精致碳水，比如稀粥、含糖饮料。增加每餐的脂肪、蛋白质、纤维素的比例。2）适当锻炼，调节情绪。3）改善饮食效果欠佳者，可考虑使用a-糖苷酶抑制剂，延缓碳水化合物的吸收，以防餐后低血糖。胃大部切除术患者上述方法均不理想后还可使用奥曲肽。
后续随诊病例1患者，早餐、晚餐不喝稀粥，增加蔬菜、肉蛋，已不再发生头晕。
总结低血糖原因鉴别要点：
表3
NICTH：非胰岛素细胞瘤性低血糖，指其他肿瘤产生IGF-2；NIPHS：非胰岛素瘤性胰源性低血糖综合征，指胰岛B细胞弥漫性增生。AIS：自身免疫性胰岛素综合征，指体内存在胰岛素抗体。
问题三：对非糖尿病成人低血糖，如何进行临床评估？
一
病史采集
低血糖症状发生的时间（空腹或餐后）、持续时间、加重和缓解因素、既往病史，手术史（胃切除、减重手术）、可能引起低血糖用药史（胰岛素促泌剂、抗精神病药物、β受体阻滞剂）、生活习惯（饮酒史）。
体格检查：有无特殊疾病面容（肝病、垂体功能减退、肾上腺皮质功能减退）。
二
实验室检查
一般检查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、电解质。
诱发试验：在低血糖症状发生时，采集血检测血糖、胰岛素、C肽、酮体等。根据发作的时间选择，空腹发生低血糖的患者选择72小时禁食试验；餐后发生低血糖的患者选择延长混合餐试验（5小时）。
三
影像学及功能学检查
对于内源性高胰岛素低血糖者，根据病情安排CT、MRI、内镜超声等排除胰岛素瘤。影像学检查若未能定位，必要时进行选择性动脉钙刺激试验，评估是否存在弥漫性胰岛异常分泌。
非糖尿病成人发生低血糖不常见，临床诊断必须满足Whipple三联征。详细采集病史，根据发作特点选择合适的诱发试验，避免误诊或安排不必要的检查。
参考资料：
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责任编辑丨小林
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